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In una tale ottica la storia di Sicilia del primo Cinquecento venne adeguata alla nuova funzione di punto di forza sia contro i Turchi che contro i pirati barbareschi. Le fortificazioni che la cinsero, torri e castelli, l'aumento delle guarnigioni e la scelta dei viceré obbedivano a questa fondamentale istanza. Non a caso nel 1535 Carlo V desiderò visitare l'isola ed entrare trionfalmente a Palermo. 

Sul piano interno si erano avuti dei moti popolari, come quelli contro il viceré Ugo Moncada (1516), come la rivolta dello Squarcialupo, come quella dei fratelli Imperatore (1523).

Nel Seicento nella Sicilia spagnola, che vide il trionfo dell'effimero in campo artistico, si aggravò la situazione economica, dato che le carestie resero deserte le campagne e la fame dilagò per le grandi città. Una sollevazione si ebbe a Messina (1646), ma diversa ampiezza e risonanza ebbe quella scoppiata a Palermo l'anno successivo. La folla assalì il palazzo di città, liberò i prigionieri della vicaria e compì altri eccessi. 

Se questa rivolta poté essere domata dal viceré Los Velez, che fece impiccare il capo, Nino La Pelosa, maggior successo ebbe quella, che immediatamente seguì, delle maestranze artigiane palermitane, capeggiata da Giuseppe D'Alesi. Questi, dopo la cacciata del viceré, fu eletto capitano generale e tentò l'instaurazione di un governo popolare. 

Fece abolire privilegi e gabelle e fece eleggere tre giurati popolani e tre nobili, Ma Giuseppe D'Alesi venne ucciso il 22 agosto 1647, abbandonato da tutti. Un'altra rivolta contro il viceré don Giovanni d'Austria, questa volta di stampo borghese, venne soffocata sul nascere ed il suo capo, Giuseppe Pesce, decapitato.

Il trattato di Utrecht (1713) assegnò la Sicilia al duca di Savoia Vittorio Amedeo Il, che in quello stesso anno raggiunse Palermo e si fece votare, nel 1714, due donativi dal parlamento, per poi ripartire per il Piemonte, carico di beni ed accompagnato da uomini di cultura, come l'architetto Juvara. Lasciò come viceré il conte Maffei, che dovette affrontare la campagna del cardinale Alberoni, che voleva riportare con la forza la Sicilia sotto la Spagna. 

La spedizione del 1718 fece ritirare i savoiardi nell'interno dell'isola. 
Ma il trattato dell'Aia (1720), voluto da Austriaci ed Inglesi, portò l'isola sotto Carlo VI d'Austria, che nominò viceré il duca di Monteleone. Dopo i Savoia, gli Austriaci continuarono ad impoverire la Sicilia, con un eccessivo fiscalismo che fece rimpiangere gli Spagnoli. Filippo V di Spagna investì Carlo del regno delle due Sicilie. E Carlo venne nell'isola facendosi incoronare a Palermo (30 giugno 1735). La pace di Vienna (1738) gli riconobbe il titolo.

La Sicilia si attendeva dal nuovo sovrano la soluzione dei suoi molti problemi; in realtà, Carlo III avvertì le istanze dei Siciliani e con una intelligente politica riformista tentò di sollevare i suoi sudditi isolani dalle condizioni di estrema miseria in cui versavano. Istituì la "Giunta per gli affari di Sicilia" e quella per il commercio del grano; difese contro la curia pontificia il privilegio dell'Apostolica Legazia e stipulò accordi commerciali con gli Stati africani.